หลังจากเหตุการณ์การหลบหนีสุดระทึกที่พวกเขาทำได้สำเร็จ ซึ่งถึงแม้ว่าพวกเขาจะสามารถหลบหนีออกมาได้แต่พวกเขาจะต้องตกเป็นข่าวดังระดับประเทศ นั่นทำให้เจ้าหน้าที่พิเศษจาก FBI อย่าง อเล็กซ์ มาโฮน ต้องมารับหน้าที่เป็นหัวหน้าและผู้นำของคดีการหนีออกจากเรือนจำของพวกเขา ซึ่งมีหน้าที่ในการตามสืบเรื่องราวที่เกิดขึ้นและตามหาตัวของเหล่าผู้หลบหนีทั้งหมดกลับมาให้ได้
ในขณะเดียวกัน ไมเคิล สกอฟิลด์ และพรรคพวกที่หลบหนีออกมาของเขานั้น ได้มุ่งหน้าไปยังสถานที่ที่เขานั้นได้เตรียมพร้อมเป็นการพิเศษโดยเฉพาะ เพื่อให้พวกเขาสามารถใช้เป็นที่พักและหลบจากการไล่ล่าตามที่พวกเขาทุกคนกำลังพบเจออยู่ และเหตุการณ์ที่พวกเขาจะต้องเผชิญหน้านั้นจะดุเดือดและอันตรายกว่าที่เคยเจอมาอย่างแน่นอน